专访丨剂泰医药CEO赖才达：用AI让药物制剂开发不再是“手艺活”
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导语
在赖才达的设想中，当制剂开发中的每一步流程都有很好的算法落地，便无需过度依赖顶级专家的经验就能完成人机互动。
文丨魏江翰
编辑丨刘聪
过去，如果有人问药物制剂的开发最仰赖什么？几乎所有回答都会是“专家”和“经验”。如今，剂泰医药正试图将“AI”变为这一问题的另一种答案。
剂泰医药脱胎于晶泰科技，同样以AI作为核心技术。顾名思义，之于晶泰科技所擅长的“晶型预测”，剂泰医药显然将侧重点放到了“制剂开发”，尤其是药物递送环节——这令去年1月成立的他们，成为了全球首家以人工智能驱动制剂开发和药物递送的创新企业。仅不到两年时间，剂泰医药已经完成了数轮融资，融资金额数亿元。
剂泰医药的创始团队均来自 MIT（美国麻省理工学院），不局限于药物发现环节，在临床转化方面也经验丰富。年轻的CEO赖才达博士在MIT毕业后则 在诺华研究中心开发制程优化及QbD数字化工艺设计；后在麦肯锡担任策略顾问，协助500强药企数字化策略及市场开发 ；创始成员陈红敏博士是美国工程院院士，有着推动药物立项到NDA的完整经验；另一名创始人王文首博士 是 MIT 人工智能实验室的科学家，主要研究高分子生物材料合成及其在医疗器械和药物控制释放的应用。
“全球”的履历令他们认识到：在整个AI制药领域，产品从立项、开发到转化，AI技术可以，也应该被应用到各个环节。而国内的情况是， AI制药企业大多集中在分子设计环节，制剂与递送天高海阔，却无人问津，于是他们迈出了第一步，剂泰医药应运而生。
“提升药物递送已成为新一代药物的核心部分。”接受亿欧大健康专访时，赖才达如此解释了为什么剂泰医药最终选择了制剂与递送，“例如基因疗法的核心就是递送，而基因疗法背后是一个巨大的蓝海市场，面向十万级数量的靶点、没有biosimilar、也没有集采。”
以近来火热的mRNA技术为例，从上世纪60年代走入历史舞台，到如今因新冠疫苗名声鹊起，半个世纪以来，mRNA技术商业落地的最大阻碍便是递送，脆弱的mRNA单链分子既无法承受酶的降解，也难以突破细胞膜的静电斥力。唯二解决了递送难题的Moderna和BioNTech，如今都已跻身千亿美元市值的药企之列，Moderna也因此成为赖才达心中剂泰医药在基因疗法递送上所对标的企业之一。
在赖才达眼中，传统的制剂开发手段更像是“手艺活儿”，专家凭借经验预测分子性质，进行简单试错，能够搜寻的空间非常有限。其结果是临床前分子成药性难以改进，递送不畅， 近四成新药都因此开发失败。
“剂泰要做的，就是通过AI将这种专家的手艺活，变成类似流水线的方式。”在赖才达的设想中，当制剂开发中的每一步流程都有很好的算法落地，便无需过度依赖顶级专家的经验就能完成人机互动。他告诉亿欧大健康：“为药物制剂的开发，以及基因治疗产品复杂的递送设计提供自动化的平台工具，便是剂泰的最终目标。”
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剂泰医药的英文名称为“METiS”，以希腊神话中的首位智慧女神命名，人们更熟知的智慧女神雅典娜就是她的女儿。如同它的名字，“METiS”正凭借其“人工智能”将微观的信息和宏观的物理动力学性质跨尺度关联在一起。
“AI的根本作用在于填补计算与实验的空白，至少在制剂和递送环节是这样。”赖才达介绍，无论传统制剂载体还是纳米载体，当API被“裹”在其中，整体处于某个生理微环境下，它与辅料或载体间的交互作用无法依靠实验来测量，而基于第一性原理的量子化学计算又受制于算法和算力，结果是所得API与载体间力的交互作用也十分有限。
在传统的药物制剂开发过程中，制剂专家必须提前进行大量繁复的文献检索工作，基于文献资料，制剂专家需结合自身经验对合适的辅料分子进行性质预测。符合预测标准的分子将通过实验试错的方式进行调整与优化，以寻求与API（原料药）搭配较为稳定的辅料。之后，辅料分子还将被检测在不同环境下是否与API发生反应，以及不同条件下是否会产生降解的产物。
在基因疗法的递送方面，人们就面临着更多的未知：如何从内包体逃逸？怎样表达蛋白？蛋白的表达量多少？这些在计算与实验中产生的空白为AI提供了涉足的空间——AI更容易挖掘出不易被药物专家发现的隐性关系，且无需精准地测量和庞大的算力。国际上依靠AI在基因疗法递送上寻求突破的还有著名遗传学教授，哈佛医学院基因组研究中心主任George Church。他曾同样在2020年成立Dyno Therapeutics公司，试图通过对病毒衣壳改造将目的基因传递给机体中需要治疗的特定类型细胞。
“但我始终认为，病毒载体有着更大的局限性。”一方面，赖才达认为在实验室改造病毒容易涉及伦理问题，另一方面，他指出，人体为了“干掉”病毒已经进化了上万年，免疫系统对病毒具有高度排斥性，因此即便改造的病毒载体成功，很可能也只会像疫苗一样成为“一次性用品”。
但无论病毒载体或是其他载体，数据之困是AI绕不开的一堵高墙[8] 。无论AI应用在制药中的哪一环节，人们都最先关注的是数据平台，之后才是算法开发和应用场景的落地。现实中，有关分子结构的公开数据相对较多，在分子设计环节，依靠公开数据库可以完成对AI的初步训练，之后根据实验结果的正负反馈不断优化，使AI模型的预测更加准确且趋于稳定。
而对于制剂与递送环节而言，AI作为中间模型，深度学习需要在微观计算和宏观实验两端提供大量数据，而目前公开的数据库只有千例级，核酸药物的相关数据甚至只有几百例，几乎不可能完成对AI的训练。在这一背景下，自己搭建数据平台成为了剂泰医药的唯一选项。
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“为什么除了剂泰以外，目前还没有其他AI公司布局制剂与递送？”在一次公开演讲中，赖才达总结了两点主要原因：缺乏CADD量子力场计算工具，以及没有高通量实验平台——这是AI在药物制剂与递送上的先天缺陷，但对于两方面都实现了技术突破的剂泰医药而言，先天缺陷便成为了其天然壁垒。
计算方面，剂泰医药站到了晶泰科技的肩膀之上。在与晶泰的合作下，剂泰医药开发的算法能够突破性地计算API分子与多元辅料交互作用，从而知道API如何与载体结合，以及组合后如何进入细胞。加上API的结构信息，这些都将成为AI的输入值。在实验端，剂泰医药在杭州专门建立了自己的高通量实验平台，依托于上述量子化学算法，结合湿实验，每周可以产生上万个数据集。赖才达说：“这可能是世界第一个能够自己产生大数据的平台。人来做的话，每周产生的数据集大概只有几十个。”
之所以能将单位时间内的实验数据集提升多个数量级，很大程度上源于剂泰医药对人体微环境的成功模拟。血浆、肠胃、细胞……通过制造对应人体内各个微环境的仿真器，实现数据的收集，最终用于构建完整的生物递送仿真模型。这一模型可以帮助剂泰医药以虚拟筛选的方式完成药物载体材料的高效初筛。
赖才达曾这样描绘剂泰医药的这一范式：“使用AI将设计空间‘框’出来后，用虚拟筛选的方式完成初筛，再到高通量试验平台上做迭代，最终将迭代的结果重新反馈给AI系统以进一步优化试验。”在这一过程中，“框”出设计空间的AI源于深度学习模型，实验平台迭代时，源于生成对抗模型的AI会根据试验结果推荐新的分子结构。
计算和实验两端大量的数据输入对AI产生的训练效果被赖才达形容为“特别powerful”。一方面，对RNA进入癌细胞的转染率预测有85%的高准确率；另一方面，循环迭代试验可以在数万级数据空间内大幅提升专家效率。AI加持下，剂泰医药的药物制剂开发时间被压缩至十天左右，如果使用传统手段，则至少需要两年。
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做制剂是为了做创新药
“3—6个月内完成立项到药物制剂开发（非CMC工艺开发），1年内可以走到IND，并且每年可以规模化产生20条左右的管线。”赖才达用一组数据证明了在剂泰医药，AI的确正将“手艺活儿”逐步变为“流水线”，这样做的目的在于做创新药而非止于服务。
505b2改良型新药是剂泰医药“流水线”上的第一位主角。依托上述AI平台，剂泰医药已推动了多种药物的开发，现有十余个PCC项目正在推进，其中最快的项目预计今年申报IND。赖才达表示，将这些管线迅速推进到临床二期、临床三期是剂泰医药下一阶段的重点任务，也是除对核酸药的端到端布局外，剂泰医药巨额融资的最主要用途。这些事实都清楚地表明，在Biotech和CDMO中，剂泰医药选择了前者。
“我们本来的定位是在晶泰中做制剂环节，但最终还是决定剥离出来，如果不做产品，剥离就失去了意义。”赖才达介绍，剂泰医药打造的AI平台目前主要被用于药物重定向，即发现“老药新用”的机会，满足临床缺陷，并进一步研究药物的药代动力学和药效动力学性质。
“老药新用”包含了两个维度：新剂型，以及“新适应证+新剂型”。新剂型主要解决毒性、靶向、病人依存性等痛点问题；新适应证则是针对已有药物去筛选新适应证的机会，一旦确定了新的适应证，其药代动力学和药物递送都会随之改变，因此在一般情况下也会搭配新的剂型。
目前，慢性肾病、CNS是剂泰医药目前主要关注的适应证领域，在这些领域，剂泰医药已布局了多条“老药新用”的创新药管线，赖才达认为，老药新用的起点永远不是药物分子，而是临床痛点。剂泰医药有多达6-7个部门构成的立项团队长时间利用AI工具对潜在的临床痛点进行挖掘。并从市场、临床药理、药代动力学、产品分析、制剂开发，以及专利情况等维度严格评估每一条管线。
“做出一个药物分子不等于做出一款药物，它不是一款具有临床价值的产品。剂泰医药希望通过层层评估来确定我们做出的产品确实具有临床价值。例如是能够占到40%以上的市场份额，又或是一些疾病在之前市场上没有任何药物，我们能成为First in class，这种才是我们有兴趣的产品类型布局。”
在剂泰医药的平台，可以从3000万文献数据、30万临床数据、 50万细胞数据中筛选成药机会；结合800万的分子库，以及递送相关的10万级数据库，打通了从立项到产品产出的整个流程。即便放眼全球，做到这一点的企业亦不多见，其中之一是早在2013年便成立的Recursion PharmaceuTIcals，如今已成为市值超过30亿美元的少数几家上市AI制药企业之一，值得注意的是，流程中仍未涉及递送。
国际化方面，剂泰医药已经与罗氏、拜尔、辉瑞等国际知名药企建立起了小分子药物上的合作。而在今年，高效解决制剂开发痛点的AI平台又为剂泰医药在国内赢得了接二连三的合作。4月，剂泰医药与博腾药业达成战略合作；7月，剂泰医药与康芝药业达成战略合作；8月，剂泰医药又与西湖生物医药签署了战略合作协议。“他们需要我们做出产品，再交由他们去完成最终的商业化，这种合作模式符合很多国内药企的需求。他们缺少项目，所以希望找到低风险，能够快速成交，还具有高价值的产品。”
不仅如此，剂泰医药还在对合作药企的分子库进行筛选，试图“挽救”一些曾被认为是失败的分子。在这一过程中，赖才达惊喜地发现，在成药性预测上，剂泰医药的AI平台命中率非常之高。他们为合作药企的药物分子推荐一系列实验并用AI提前预测结果，经核心实验验证后，证实AI在这一案例中的预测准确率甚至接近了100%。
当下，从小分子切入做创新型改良型新药，再到新形态药物递送，剂泰医药已经构建了一个完整平台，从设计端、开发再到成药流程，打通了药物递送的整个闭环，在研的改良型新药中，最快的一项预计在2023年进入三期临床。
面对这一成绩，赖才达显得自信而审慎。赖才达评价剂泰医药当前的AI平台“还需要打磨”，他说：“没有做出上市的药物，至少通过临床二期的验证之前，没有人能说自己的平台足够成熟。”但即便以这一标准衡量，在整体尚处于幼年期的AI制药领域，剂泰医药距离“成熟”很可能只需两年时间了。
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